Миелопролиферативное заболевание jak2 позитивное

Миелопролиферативное заболевание — это патология, характеризующаяся избыточной выработкой компонентов крови. В организме здорового человека вырабатываются незрелые стволовые клетки. Со временем они созревают и превращаются в полноценные эритроциты, тромбоциты и лейкоциты. При нарушении процесса формирования в кровь поступают клетки, неспособные выполнять свойственные им функции.

Виды и стадии

Группа патологий, сопровождающихся нарушением созревания стволовых клеток, включает следующие заболевания:

  • Истинная полицитемия. Сопровождается повышением числа эритроцитов, приводящим к сгущению крови. Красные кровяные тельца накапливаются в селезенке, из-за чего орган увеличивается в размерах. Заболевание вызывает кровотечения и способствует внутрисосудистому свертыванию крови. Эти нарушения могут привести к возникновению инсульта или инфаркта миокарда. Несмотря на высокий риск развития опасных осложнений, полицитемия имеет доброкачественное течение и характеризуется большей, по сравнению с другими формами патологии, выживаемостью.
  • Эссенциальный тромбоцитоз. Сопровождается выраженным повышением вязкости крови и образованием тромбов.
  • Хронический миелолейкоз. При этом заболевании костный мозг вырабатывает избыточное количество лейкоцитов.
  • Эозинофильная лейкемия. Сопровождается повышением эозинофилов, являющихся разновидностью лейкоцитов. Такие клетки вырабатываются в организме при проникновении возбудителей инфекции и аллергических реакциях.
  • Идиопатический миелофиброз. При этом заболевании вырабатываются видоизмененные кровяные клетки. Костный мозг постепенно замещается соединительнотканными элементами.
  • Хронический нейтрофильный лейкоз. В таком случае в кровь попадают незрелые нейтрофилы. Эти клетки в норме отвечают за уничтожение патогенных микроорганизмов. Болезнь отличается медленным развитием.

Миелопролиферативные заболевания не классифицируются по стандартной системе стадирования. Способ лечения подбирается в зависимости от формы патологии.

Симптоматика заболевания

Клиническая картина зависит от типа патологии. Миелопролиферативный синдром имеет и общие проявления. К таким симптомам относятся:

  • хроническая усталость, снижение работоспособности;
  • резкая потеря веса, вплоть до истощения организма;
  • шум в ушах;
  • кратковременные потери сознания;
  • самопроизвольное появление синяков и гематом;
  • носовые, маточные и кишечные кровотечения;
  • признаки тромбоза (уплотнение вен, отечность нижних конечностей, бледность кожных покровов);
  • боли в мышцах и суставах;
  • дискомфорт в области желудка и пупка;
  • увеличение селезенки и печени;
  • лихорадочный синдром, сопровождающийся появлением багровых пятен на лице и конечностях.

Диагностика

Окончательный диагноз ставится после проведения комплексного обследования, в план которого входят следующие процедуры:

  • микроскопический осмотр мазка крови;
  • клинический анализ крови, направленный на определение качественного и количественного состава биологической жидкости;
  • цитогенетическое исследование костного мозга, помогающее определить степень выраженности изменений в рh-хромосомах;
  • полимеразную цепную реакцию, помогающую подтвердить или опровергнуть инфекционную природу патологии.

Аспирационную биопсию проводят не всегда. Выполнение процедуры подразумевает введение полой иглы в грудину и последующий забор образца костного мозга. Исследование полученного материала помогает обнаружить патологические элементы.

Методы лечения

Миелопролиферативные заболевания лечатся с помощью таких методов, как:

  • Аферез тромбоцитов. Способ направлен на снижение количества клеток, отвечающих за свертывание крови. Выполняется аферез с помощью специального оборудования. Кровь пациента пропускают через сепаратор, после чего возвращают в организм.
  • Химиотерапия. Для лечения патологии используются препараты цитостатического действия. Они подавляют деление видоизмененных клеток, препятствуя росту опухолевых образований. Препараты вводятся инфузионно, внутримышечно или перорально. Активные вещества проникают в кровоток, уничтожая патологические клетки. Этот метод называется системным.
  • Региональная химиотерапия. В этом случае цитостатики вводятся в спинномозговой канал или пораженный опухолью орган. Это повышает эффективность терапии и снижает риск возникновения побочных действий.
  • Радиотерапия. Этот метод лечения основывается на применении высокочастотных рентгеновских лучей. Облучение уничтожает атипичные клетки, уменьшая размеры опухоли и препятствуя появлению новых образований. При внешней радиотерапии излучение осуществляется путем размещения аппарата возле больного. При внутреннем способе в организм вводят катетеры, через которые подается радиоактивное вещество. Выбор типа облучения зависит от степени выраженности патологических изменений.
  • Спленэктомия. Удаление селезенки проводится при выраженном увеличении органа, вызванном накоплением патологических элементов.
  • Переливание крови. При выполнении процедуры видоизмененные клетки замещают здоровыми. Пациенту вливают тромбоцитарную, эритроцитарную или лейкоцитарную массу.

Восстановление и прогноз

После завершения терапевтического курса пациент остается под наблюдением гематолога. Для оценки эффективности лечения используются процедуры, применявшиеся при диагностике заболевания крови. На основании результатов обследования принимается решение о необходимости возобновления терапии. Некоторые диагностические процедуры регулярно проводятся в течение всей жизни пациента. Это помогает своевременно обнаружить и устранить рецидив.

При хроническом течении заболевания прогноз неблагоприятен. Большинство пациентов проживает не более 5 лет с момента постановки диагноза. Трансплантация костного мозга помогает добиться ремиссии в 60% случаев.

А.М. САВРИЛОВА¹, А.В. КОСТЕРИНА², А.Р. АХМАДЕЕВ¹

¹Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, Оренбургский Тракт, д. 138

²Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Саврилова Алсу Мухарямовна — врач-гематолог консультативной поликлиники, тел. +7-905-312-63-09, e-mail: а[email protected] 1

Костерина Анна Валентиновна — ассистент кафедры госпитальной терапии, тел. +7-917-273-77-68, e-mail: [email protected] 2

Ахмадеев Арслан Радикович — заведующий отделением гематологии, тел. +7-927-240-55-90, e-mail: [email protected] 1

Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) — это клональные заболевания, характеризующиеся избыточной пролиферацией (выработкой клеток) одного или нескольких ростков кроветворения. К частым миелопролиферативным заболеваниям относятся истинная полицитемия, (ИП), эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) и первичный миелофиброз (ПМФ). Были выявлены специфические молекулярные аномалии, характерные для этих заболеваний. Наиболее часто встречаемая — мутация гена Янус-киназы 2 (Jak2 V617F).

Ключевые слова: хронические миелопролиферативные заболевания, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз, мутация Jak2 V617F.

A.M. SAVRILOVA¹, A.V. KOSTERINA², A.R. AKHMADEYEV¹

¹Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation 420012

²Republic Clinical Hospital of the Ministry of Healthcare of the Republic of Tatarstan, 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation 420064

Revealing of Jak2 V617F mutation in chronic Ph-negative diseases

Savrilova A.M. — doctor-hematologist of Consultative Outpatient Policlinic, tel. +7-905-312-63-09, e-mail: а[email protected] 1

Kosterina A.V. — Assistant Lecturer of Hospital Therapy Department, tel. +7-917-273-77-68, e-mail: [email protected] 2

Akhmadeyev A.R. — Head of Hematology Department, tel. +7-927-240-55-90,

Chronic myeloproliferative diseases (CMPD) are clonal disorders with excess proliferation (cell production) of one or more lineages of hematopoiesis. The most common CMPDs are polycythemia vera, essential thrombocytosis and idiopathic primary myelofibrosis. Specific molecular abnormalities were found that are characteristic for these disorders. The most common of them is mutation of gene Janus kinase 2 (Jak2 V617F).

Key words: chronic myeloproliferative diseases, polycythemia vera, essential thrombocytosis, idiopathic primary myelofibrosis, mutation Jak2 V617F.

Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) — это заболевания, характеризующиеся избыточной пролиферацией (выработкой клеток) одного или нескольких ростков кроветворения, включающие несколько клональных Ph-негативных гематологических болезней. К частым миелопролиферативным заболеваниям относятся истинная полицитемия, (ИП), эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) и первичный миелофиброз (ПМФ) [1]. Их происхождение связано с трансформацией гемопоэтической стволовой клетки, результатом чего служит чрезмерная продукция зрелых клеток эритроидного, мегакариоцитарного и гранулоцитарного ростков с относительно продолжительным течением заболевания.

Последние 5 лет ознаменовались фундаментальными успехами в понимании патогенеза этих болезней. Была выявлена специфическая для этих заболеваний молекулярная аномалия — приобретенная точечная мутация гена Янус-киназы 2 (Jak2 V617F), обнаруживаемая при ИП, ЭТ и ПМФ [2]. Данная мутация была открыта у большинства пациентов с ИП и у 50-60 % пациентов с ЭТ и ПМФ (табл. 1).

Читать дальше:  Материальная помощь ребенку инвалиду от соцзащиты

Таблица 1. Молекулярные аномалии, связанные с «классическими» миелопролиферативными заболеваниями

Генетическая аномалияНозологияЧастота, %
Jak2 V617FИстинная полицитемия> 95
Эссенциальная тромбоцитемия50-70
Первичный миелофиброз40-50

Все члены семейства Янус-киназ (JAK1, JAK2, JAK3) и тирозинкиназа 2 (Tyk2) имеют активный киназный домен JH1 и сходный по строению домен JH2, осуществляющий функцию подавления активности киназы. Наличие двух сходных по строению, но противоположных по функции доменов в одной тирозинкиназе напоминает римского бога двуликого Януса, который смотрел одновременно в двух направлениях. Это послужило поводом для обозначения этих тирозинкиназ как Янус-киназ. Функция белков JAK заключается в том, что они служат промежуточным звеном между рецепторами на мембране клетки и сигнальными молекулами. Когда определенные цитокины или факторы роста (эритропоэтин (ЭПО), тромбопоэтин (TПO), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), интерферон-γ (ИФН-γ) и др.) связываются с рецепторами JAK-киназ на поверхности клетки, JAK-киназы активируются (фосфорилируются). Далее происходит последовательное фосфорилирование (активирование) белков семейства STAT (передатчик сигнала и активатор транскрипции). Активация путей JAK2 также приводит к активации сигнальных путей с участием митоген-активированного протеина (МАР-киназы), фосфатидилинозитол-3-киназы АКТ (PI3K-AKT), которые передают сигналы для выживания, пролиферации и дифференцировки эритробластных предшественников.

При появлении мутации Jak2 (V617F или в экзоне 12) эти сигналы активируются автономно, независимо от связывания цитокина со своим рецептором [3, 4].

Открытие мутации Jak2 V617F значительно улучшает наше понимание патогенеза ИП, ЭТ и ПМФ, но этиология ЭТ и ПМФ без мутации Jak2 V617F остается неясной. Известно, что большинство пациентов с ЭТ и ПМФ без мутации Jak2 V617F имеют, тем не менее, клональный гранулоцитопоэз.[5]

Среди «классических» ХМПЗ ИП и ЭТ — относительно безобидные болезни, которые приводят к небольшому сокращению продолжительности жизни по сравнению с контрольной популяцией. Однако у большинства пациентов в течение болезни возникает связанное с ней то или иное тяжелое и опасное осложнение. И, наоборот, ПМФ в большинстве случаев имеет тяжелое течение со значительно укороченным сроком выживания. У трех рассматриваемых клинических единиц есть несколько общих свойств, например: происхождение из мультипотентной гемопоэтической стволовой клетки, относительно нормальное созревание клеток и значительное сходство клинических проявлений. ПМФ может иметь собственные особые проявления, а для ИП и ЭТ характерна эволюция в постполицитемический и посттромбоцитемический миелофиброз (или реже один в другой) и способность заканчиваться острым миелобластным лейкозом [6].

Опубликовано предложение пересмотреть диагностические критерии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по ХМПЗ [7]. Присутствие мутации Jak2 V617F или других мутаций Jak2, включая мутации в экзоне 12, теперь рассматриваются как главные критерии для диагноза ХМПЗ. Сейчас молекулярное исследование входит в диагностические критерии ВОЗ 2008 г. [1], а тесты на наличие мутаций Jak2 стали стандартным методом диагностики ХМПЗ [8, 9]. Показано, что выявление одной из этих мутаций, несомненно, устанавливает наличие клонального ХМПЗ и исключает возможность реактивного эритроцитоза, тромбоцитоза или миелофиброза. К сожалению, они не помогают дифференцировать разные формы ХМПЗ (табл. 2).

Таблица 2.

Диагностические критерии ВОЗ для ХМПЗ (2008)

КритерииИПЭТПМФ
Основные
  1. Hb >185 г/л (муж.) или >165 г/л (жен.) или

Hb или Ht >99% референтного значения по возрасту, полу или высоте проживания или

Hb >170 г/л (муж.) или >150 г/л (жен.) при одновременном повышении уровня Hb на ≥20 г/л от исходного уровня без терапевтической коррекции дефицита железа или

Повышенная масса эритроцитов ≥25% среднего нормального значения.

  1. Присутствие мутации Jak2 V617F или других для ХМПЗ
  2. Постоянное число тромбоцитов ≥450* 109/л.
  3. В КМ пролиферация в основном мегакариоцитарной линии с повышенным числом увеличенных зрелых мегакариоцитов. Нет значительного повышения или сдвига влево нейтрофильного ранулопоэза или эритропоэза.
  4. Не отвечает критериям ВОЗ для ИП, ПМФ, ХМЛ или МДС и других миелоидных неоплазм.
  5. Присутствие Jak2 V617F или других клональных маркеров либо отсутствие данных о реактивном тромбоцитозе.
  6. Пролиферация мегакариоцитов и атипия* вместе с ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом. При отсутствии ретикулинового фиброза изменения мегакариоцитов должны сопровождаться повышением клеточности КМ, пролиферацией гранулоцитов и часто угнетением эритропоэза (префиброзная клеточная фаза болезни).
  7. Не отвечает критериям ВОЗ для ХМЛ, ИП, МДС и других миелоидных неоплазм.
  8. Присутствие Jak2 V617F или другого клонального маркера либо отсутствие данных о реактивном фиброзе КМ.
Малые
  1. КМ с гиперклеточностью по возрасту и трехлинейный рост (панмиелоз).
  2. Субнормальный уровень сывороточного ЭПО.
  3. Рост ЭЭК.
  1. Лейкоэритро-бластоз.
  2. Повышение активности сывороточной ЛДГ.
  3. Анемия.
  4. Спленомегалия (пальпируемая).
Диагностические сочетанияОсновные критерии + 1 малый критерий или первый основной критерий + 2 малых критерияВсе 4 критерия должны присутствоватьВсе 3 основных критерия + 2 малых критерия

Наиболее часто встречаемые осложнения ХМПЗ — это тромбозы, спленомегалия, гипоклеточность костного мозга и трансформация в острый лейкоз [10]. Тромбозы могут наблюдаться как за несколько лет до постановки диагноза, так и после него. Сорок процентов пациентов с портальными венозными тромбозами являются носителями мутации Jak2 V617F, поэтому этот диагностический тест необходим для этих состояний [11, 12] .

За период с ноября 2013 по апрель 2014 г. в ГАУЗ «РКБ» МЗ РТ нами было проведено 46 исследований на Jak-2 мутацию пациентов с подозрением на ХМПЗ. Средний возраст больных — 52± 25 лет. Мужчины — 17 человек, женщины — 29 человек. В 37 случаях Jak-2 мутация была обнаружена.

Диагноз истинной полицитемии был установлен у 29 человек, первичного миелофиброза — 3 человека, эссенциальная тромбоцитемия — 5 человек.

Из всех пациентов троим была проведена спленэктомия за несколько лет до установки диагноза вследствие развития тромбоза селезеночной вены.

В настоящее время исследование на наличие мутации Jak2 V617F необходимое условие для установления правильного диагноза и определения дальнейшей тактики ведения пациента.

1. Tefferi A., Vardiman J.W. Classification and of myeloproliferative neoplasms: Tye 2008 World Health Organization criteria and point-of care diagnostic algotryms // Leukemia. — 2008. — Vol. 22. — Р. 14-22.

2. Kaushansky K. The chronic myeloproliferative disorders and mutation of JAK2: Dameshek’s 54 year old speculation comes of age // Best Pract. Res. Clin. Haematol. — 2007. — 20. — Р. 5-12.

3. Saharinen P., Silvennoinen O. The pseudokinase domain is required for suppression of basal activity of Jak2 and Jak3 tyrosine kinases and for cytokine-inducible activation of signal transduction // J. Biol. Chem. — 2002. — 277. — Р. 47954-63.

4. Feener E.P., Rosario F., Dunn S.L., Stancheva Z., Myers M.G. Jr. Tyrosine phosphorylation of Jak2 in the JH2 domain inhibits cytokine signaling // Mol. Cell Biol. — 2004. — 24. — Р. 4968-78.

5. Pietra D., Li S., Brisci A. et al. Somatic mutations of JAK2 exon 12 in patients with JAK2 (V617F)-negative myeloproliferative disorders // Blood. — 2007. — 111. — Р. 1686-9.

Читать дальше:  Зарплата завуча по воспитательной работе в школе

6. Tefferi A., Gangat N., Wolanskyj A.P. et al. 20 yr without leukemic or fibrotic transformation in essential thrombocythemia or polycythemia vera: predictors at diagnosis // Eur. J. Haematol. — 2008. — 80. — Р. 386-90.

7. Spivak J.L., Silver R.T. The revised World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocytosis, and primary myelofibrosis: an alternative proposal // Blood. — 2008. — 112. — Р. 231-9.

8. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. (eds.) WHO classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues, 4th edn // Lyon: IARC-press, 2008.

9. Tefferi A., Vardiman J.W. The diagnostic interface between histology and molecular tests in myeloproliferative disorders // Curr. Opin. Hematol. — 2007. — 14. — Р. 115-22.

10. Harrison C.N., Green A.R. Essential thrombocythaemia // Best Pract. Res. Clin. Haematol. — 2006. — 19. — Р. 439-53.

11. Kiladjian J.J., Cervantes F., Leebeek F.W. et al. The impact of JAK2 and MPL mutations on diagnosis and prognosis of splanchnic vein thrombosis: a report on 241 cases // Blood. — 2008. — 111. — Р. 4922-9.

12. Primignani M., Barosi G., Bergamaschi G. et al. Role of the JAK2 mutation in the diagnosis of chronic myeloproliferative disorders in splanchnic vein thrombosis // Hepatology. — 2006. — 44. — Р. 1528-34.

1. Tefferi A., Vardiman J.W. Classification and of myeloproliferative neoplasms: Tye 2008 World Health Organization criteria and point-of care diagnostic algotrym. Leukemia, 2008, vol. 22, pp. 14-22.

2. Kaushansky K. The chronic myeloproliferative disorders and mutation of JAK2: Dameshek’s 54 year old speculation comes of age. Best Pract. Res. Clin. Haematol., 2007, 20, pp. 5-12.

3. Saharinen P., Silvennoinen O. The pseudokinase domain is required for suppression of basal activity of Jak2 and Jak3 tyrosine kinases and for cytokine-inducible activation of signal transduction. J. Biol. Chem., 2002, 277, pp. 47954-63.

4. Feener E.P., Rosario F., Dunn S.L., Stancheva Z., Myers M.G. Jr. Tyrosine phosphorylation of Jak2 in the JH2 domain inhibits cytokine signaling. Mol. Cell Biol., 2004, 24, pp. 4968-78.

5. Pietra D., Li S., Brisci A. et al. Somatic mutations of JAK2 exon 12 in patients with JAK2 (V617F)-negative myeloproliferative disorders. Blood, 2007, 111, pp. 1686-9.

6. Tefferi A., Gangat N., Wolanskyj A.P. et al. 20 yr without leukemic or fibrotic transformation in essential thrombocythemia or polycythemia vera: predictors at diagnosis. Eur. J. Haematol., 2008, 80, pp. 386-90.

7. Spivak J.L., Silver R.T. The revised World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocytosis, and primary myelofibrosis: an alternative proposal. Blood, 2008, 112, pp. 231-9.

8. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. (eds.) WHO classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues, 4th edn. Lyon: IARC-press, 2008.

9. Tefferi A., Vardiman J.W. The diagnostic interface between histology and molecular tests in myeloproliferative disorders. Curr. Opin. Hematol., 2007, 14, pp. 115-22.

10. Harrison C.N., Green A.R. Essential thrombocythaemia. Best Pract. Res. Clin. Haematol., 2006, 19, pp. 439-53.

11. Kiladjian J.J., Cervantes F., Leebeek F.W. et al. The impact of JAK2 and MPL mutations on diagnosis and prognosis of splanchnic vein thrombosis: a report on 241 cases. Blood, 2008, 111, pp. 4922-9.

12. Primignani M., Barosi G., Bergamaschi G. et al. Role of the JAK2 mutation in the diagnosis of chronic myeloproliferative disorders in splanchnic vein thrombosis. Hepatology, 2006, 44, pp. 1528-34.

Ph-негативные миелопролиферативные заболевания (истинная полицитемия
эссенциальная тромбоцитемия
первичный миелофиброз) у взрослых

  • Национальное гематологическое общество European Hematology Association The American Society of Hematology European Society of Pathology European Association for Haematopathology Российское общество патологоанатомов Российское онкогематологическое общество

Оглавление

Ключевые слова

Список сокращений

Алло-ТГСК – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Ауто-ТГСК – аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

БФ – бластная фаза

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ИП – истинная полицитемия

КТ – компьютерная томография

МДС – миелодиспластический синдром

МПЗ – миелопролиферативное заболевание

МПЗн – миелопролиферативное заболевание неклассифицированное

МРТ – магнитно-резонансная томография

НМГ – низкомолекулярный гепарин

ОВ – общая выживаемость

ОМЛ – острый миелоидный лейкоз

ПМФ – первичный миелофиброз

Пост-ИП МФ – постполицитемический миелофиброз

Пост-ЭТ МФ – посттромбоцитемический миелофиброз

ПЦР – полимеразная цепная реакция

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХМЛ – хронический миелоидный лейкоз

ХФ – хроническая фаза

ЭТ – эссенциальная тромбоцитемия

P32 – радиоактивный фосфор

DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) – Динамическая международная шкала оценки прогноза

ELN (European Leukemia Net) — Европейская организация по изучению и лечению лейкозов

EORTC — Европейская организация по исследованиям в области лечения рака

G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

IPSET-thrombosis (The International Prognostic Score for ET) – Международный Прогностический Индекс рисков тромбоза при эссенциальной тромбоцитемии

IPSS (International Prognostic Scoring System) – Международная шкала оценки прогноза

IWG-MRT (The international working group for myeloproliferative neoplasms research and treatment) — Международная рабочая группа по изучению и лечению миелопролиферативных заболеваний

NSSN (National Comprehensive Cancer Network®) — Национальная Онкологическая Сеть США

PVSG (Polycythemia Vera Study Group) – группа по изучению истинной полицитемии

PUVA (psoralen + UVA treatment) – ПУВА – терапия; ультрафиолетовая фототерапия в комбинации с псораленом

?? — препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения.

Термины и определения

Трепанобиопсия – диагностическая процедура забора образцов костного мозга путем пункции гребня подвздошной кости.

Миелофиброз — морфологический термин, который характеризует фиброз стромы костного мозга с вытеснением элементов гемопоэза, встречается при метастатическом и лимфомном поражениях костного мозга, острых лейкозах, миелодиспластических синдромах, МДС/МПЗ, хроническом миелолейкозе BCR-ABL1+, волосатоклеточном лейкозе. Среди неопухолевой патологии миелофиброз в костном мозге может встречаться при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях, на поздних этапах некроза костного мозга различной этиологии вследствие фиброгистиоцитарной пролиферации с замещением фиброзной тканью некротизированного костного мозга, или выявляется при повторной трепанобиопсии из этого же участка подвздошной кости. При дифференциальной диагностике следует принимать во внимание возможность миелофиброза реактивной природы при терапии G-CSF, с расширением и омоложением гранулоцитарного ростка, усилением ретикулинового каркаса стромы. Как и во всех случаях диагностики миелопролиферативных заболеваний, необходим тщательный сбор клинико-анамнестических, лабораторных данных. Миелофиброз может возникнуть в результате трансформации ИП и ЭТ. Таким образом, следует различать ПМФ, миелофиброз, возникший в результате прогрессии/трансформации ИП/ЭТ и морфологический термин «миелофиброз».

1. Краткая информация

1.1 Определение

Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) представляют собой клональные заболевания, возникающие на уровне стволовой кроветворной клетки. МПЗ характеризуются пролиферацией одной или более клеточной линии миелопоэза в костном мозге с признаками сохранной терминальной дифференцировки, и сопровождаются изменением показателей периферической крови.

Истинная полицитемия (ИП) (синонимы: эритремия, болезнь Вакеза, истинная красная полицитемия) – клональное МПЗ, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза, с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения (панмиелоз), увеличением числа эритроцитов и повышением уровня гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоцитозом в периферической крови (панцитоз), независимостью эритропоэза от нормальных механизмов регуляции. Почти все больные являются носителями мутации JAK2V617F или другой функционально сходной мутации.

Читать дальше:  Можно ли всю беременность просидеть на больничном

Эссенциальная тромбоцитемия (синонимы: первичный тромбоцитоз, идиопатический тромбоцитоз, геморрагическая тромбоцитемия) – клональное МПЗ с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов, характеризующееся повышенным числом крупных и гигантских мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в периферической крови (>450 х 109/л), высоким риском тромбозов и/или кровотечений.

Миелопролиферативное заболевание, неклассифицируемое (МПЗн) Согласно рекомендациям ВОЗ 2008 г., данный диагноз следует использовать при наличии клинических, лабораторных и гистологических (в трепанобиоптате костного мозга) признаков МПЗ, не соответствующих какой-либо определенной нозологической форме классических Ph-негативных МПЗ. Чаще всего эта категория используется: При ранних стадиях заболевания (манифестация) – при расхождении между клиническими, лабораторными и морфологическими данными, позволяющими верифицировать ту или иную нозологическую форму МПЗ. При бластной фазе заболевания, без предшествующего анамнеза и установленного ранее диагноза миелопролиферативного заболевания. При сочетании МПЗ с воспалительными, метаболическими или опухолевыми заболеваниями, маскирующими основные признаки той или иной нозологичесой формы. МПЗ неклассифицируемое не диагностируется: при объеме трепанобиоптата костного мозга недостаточном для адекватного анализа; при отсутствии предоставленных клиницистами клинических и лабораторных данных, при наличии предшествующей терапии цитостатиками или колониестимулирующими факторами; при наличии реаранжировки генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, выявлении химерного гена BCR-ABL1.

Первичный миелофиброз (ПМФ) (синонимы: хронический идиопатический миелофиброз, агногенная миелоидная метаплазия, миелосклероз с миелоидной метаплазией, сублейкемический миелоз, хронический гранулоцитарно-мегакариоцитарный миелоз) возникает de novo, характеризуется клональной пролиферацией стволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепатоспленомегалией как следствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом в периферической крови, лейкемической прогрессией, невысокой выживаемостью.

1.2 Этиология и патогенез Ph — негативных МПЗ

Этиология МПЗ до сих пор не установлена. Ведущей гипотезой является многоэтапность возникновения заболевания, где предрасположенность к болезни реализуется под воздействием внешних факторов, повреждающих геном нормальной клетки и приводящих к ее злокачественной трансформации. Несмотря на то, что в последние годы достигнуты значительные успехи в расшифровке молекулярно-генетических механизмов Ph-негативных МПЗ, первоначальная мутация, приводящая к малигнизации гемопоэтической клетки неизвестна [1].

Открытие мутации V617F в гене JAK2 в 2005г явилось значительным шагом в понимании биологических особенностей Ph-негативных МПЗ. Практически у всех пациентов с ИП выявляется мутация гена JAK2: в 96% случаев мутация JAK2V617F (14 экзон), в 2% наблюдений мутация в экзоне 12 гена JAK2 [2, 3]. Мутация JAK2V617F выявляется при ЭТ в 55% наблюдений и присутствует примерно в 45 — 68% случаев при ПМФ. Тогда как мутация в 12 экзоне гена JAK2 практически не встречается при ЭТ и ПМФ [4,5].

Помимо мутации гена JAK2 у больных МПЗ выявляют мутации и в других генах. Мутации гена MPL встречаются в 4% наблюдений при ЭТ, в 8% наблюдений при ПМФ, и редко при ИП. Причем наиболее частые мутации MPLW515L/K в экзоне 10 [6, 7, 8]. Мутация MPLS505N выявляется как при ЭТ, так и при наследственной тромбоцитемии [9, 10]. Данные мутации не являются строго специфичными для МПЗ и имеют вторичный генез в цепи генетических событий.

Не так давно появились данные о диагностической значимости соматических мутаций в 9 экзоне гена CALR, кодирующего белок кальретикулин. Выявлены 36 разных видов мутаций в этом гене, которые приводят к образованию дефектного белка. В исследованиях in vitro клетки, экспрессирующие мутированный ген, обладали способностью цитокин-независимого роста в культуре, что вероятно связано с активацией белков STAT5. У пациентов без мутаций в генах JAK2 и MPL мутации в данном гене были выявлены в 67% случаев при ЭТ и 88% — при ПМФ. Другие авторы также выявили крайне высокую частоту мутаций гена CALR у пациентов с МПЗ (в 70-84% случаев при отсутствии мутации гена JAK2). При этом мутации CALR были обнаружены в 8% случаев при миелодиспластическом синдроме и в единичных наблюдениях при других миелоидных неоплазиях. Важно, что ни в одном случае заболеваний не миелоидной природы, мутации в данном гене не были выявлены [11,12].

Мутации в генах JAK2, MPL, CALR имеют важное диагностическое значение. Их выявление свидетельствует о клональном характере заболевания и помогает в дифференциальной диагностике ИП, ЭТ, ПМФ от ряда других миелоидных неоплазий, а также вторичных эритроцитозов и тромбоцитозов. Наряду с этим активно изучается значимость данных мутаций в прогнозе МПЗ. Несмотря на ряд проведенных исследований, не представляется возможным сделать однозначное заключение в отношении прогностической значимости аллельной нагрузки JAK2V617F при ИП, ЭТ, ПМФ. Вопрос влияния аллельной нагрузки на выживаемость или прогрессирование ИП и ЭТ с исходом в миелофиброз требует дальнейшего изучения [13, 14].

При ИП и ЭТ выявляются и другие мутации: TET2, IDH, ASXL1, DNMT3A и др. [1]. Ни одна из них не специфична для классических Ph-негативных МПЗ, а их патогенетическая значимость исследуется.

Молекулярно-генетические нарушения при Ph-негативных МПЗ приводят к активации JAK-STAT сигнального пути. Результатом этого является повышение пролиферации и увеличение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови при ИП или изолированный тромбоцитоз при ЭТ. Патогенез МПЗ, в частности ПМФ, сложен и состоит из цепи событий, первичным из которых является появление патологического клона. Известно, что лейкемические моноциты и мегакариоциты активно продуцируют множество цитокинов (TGF-?, FGF, VEGF, ANG1, OPG, BMP4), избыток которых стимулирует фиброз, неоангиогенез и приводит к остеосклерозу. Наряду с этим нарушается связь стволовых клеток с микроокружением, что способствует появлению экстрамедуллярных очагов гемопоэза, прежде всего в селезенке и печени. Массивный выброс цитокинов — одна из причин возникновения симптомов опухолевой интоксикации, что приводит к значительному ухудшению качества жизни пациентов с ПМФ [15].

Клональная миелопролиферация при Ph-негативных МПЗ также может сопровождаться вторичным воспалением с изменениями стромы костного мозга и патологической выработкой цитокинов. В развитии миелофиброза, как первичного, так и вторичного, остеосклероза и ангиогенеза вовлечены трансформирующий фактор роста бета (TGF-?) миелоидных предшественников, ростовой фактор вырабатываемый тромбоцитами (PDGFR) и эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF) [16]. Патологическая выработка цитокинов, хемокинов и металлопротеиназ может участвовать в патологическом межклеточном взаимодействии нейтрофилов, моноцитов и мегакариоцитов, приводя к выходу CD34+ миелоидных предшественников и эндотелиальных клеток в периферическую кровь [17, 18].

1.3 Эпидемиология

ЭТ – редкое / орфанное заболевание. Популяционные эпидемиологические данные о заболеваемости и распространенности в России отсутствуют. Литературные данные о заболеваемости по данным зарубежных регистров составляют приблизительно 1,5 — 2,53 : 100 000 населения [19]. При анализе десятилетней динамики заболеваемости в Санкт-Петербурге ежегодная первичная заболеваемость колебалась от 0,60 до 2,10 и составила в среднем 1,30 на 100 000 населения в год [20].

1.4 Кодирование по МКБ 10

D47.4 – первичный миелофиброз

D45 – истинная полицитемия

D47.3 – эссенциальная тромбоцитемия

1.5 Классификация

В соответствии с классификацией ВОЗ 2008г группа хронических МПЗ объединяет восемь нозологических форм:

Оцените статью
Добавить комментарий

Adblock detector